Vào cuối những năm 1930, Mochizuki tham gia các hoạt động trong cuộc Chiến tranh Trung-Nhật, hỗ trợ những cuộc đổ bộ lực lượng Nhật Bản lên khu vực Trung và Nam Trung Quốc.

Vào lúc xảy ra cuộc tấn công Trân Châu Cảng, Mochizuki nằm trong thành phần Đội khu trục 30 của Hải đội Khu trục 6 trực thuộc Hạm đội 4 Hải quân Đế quốc Nhật Bản, và được bố trí từ Truk trong thành phần của lực lượng tấn công đảo Wake. Sau khi bị đẩy lui trong trận chiến đảo Wake thứ nhất vào ngày 11 tháng 12 năm 1941, Mochizuki quay trở lại nơi đây vào ngày 23 tháng 12 cho đợt tấn công thành công thứ hai lên đảo này.[6]

Trong tháng 1 năm 1942, Mochizuki hộ tống một đoàn tàu vận t̉i chuyển binh lính từ Kwajalein đến Truk, và sau đó đến Guam. Từ tháng 2 cho đến cuối tháng 4, Mochizuki tham gia cuộc đổ bộ lên quần đảo Solomon, hỗ trợ cho các cuộc đổ bộ lực lượng Nhật Bản lên Rabaul, New Ireland, Lae và Bougainville.[7] Trong trận chiến biển Coral ngày 7-8 tháng 5 năm 1942, Mochizuki được bố trí vào lực lượng đổ bộ của Chiến dịch Mo nhằm tấn công đổ bộ lên cảng Moresby. Sau khi chiến dịch này bị hủy bỏ, nó quay trở về Truk, hộ tống các đoàn tàu vận tải xây dựng sân bay giữa Truk, Lae và Guadalcanal cho đến khi được gọi quay trở về Nhật Bản vào giữa tháng 7 để tái trang bị.[8]

Sau khi hoàn tất việc nâng cấp tại Xưởng hải quân Sasebo, Mochizuki được phân về Hạm đội 8 Hải quân Đế quốc Nhật Bản. Vào cuối tháng 9, Mochizuki lên đường cùng với tàu khu trục Isokaze để cứu những người còn sống sót của con tàu khu trục chị em Yayoi trên đảo Normanby. Vào ngày 14-15 tháng 10, Mochizuki đã bảo vệ cho các tàu tuần dương Kinugasa và Chōkai trong một đợt bắn phá sân bay Henderson.[9] Trong suốt tháng 11, Mochizuki thực hiện nhiều chuyến “Tốc hành Tokyo” vận chuyển binh lính đến tăng cường cho lực lượng trú đóng tại Guadalcanal. Trong một chuyến đi như vậy vào ngày 8 tháng 11, nó trúng phải một quả ngư lôi tịt ngòi từ tàu phóng lôi PT-61; và trong một chuyến đi khác vào ngày 13-15 tháng 11, nó đã trợ giúp cho tàu khu trục Amagiri cứu vớt 1.500 người sống sót từ các tàu vận chuyển Nagara Maru và Canberra Maru bị trúng ngư lôi.

Vào ngày 1 tháng 12 năm 1942, Mochizuki được phân về Hạm đội 8 Hải quân Đế quốc Nhật Bản. Trong suốt thời gian còn lại của tháng, nó hoạt động như là tàu hộ tống cho các tàu tuần dương Kumano và Suzuya trong các hoạt động tại quần đảo Admiralty, và cho đổ bộ binh lính tại Buna và Finschhafen thuộc New Guinea. Trong nhiều dịp Mochizuki đã phải chịu đựng những cuộc không kích, và bị hư hại nhẹ.

Sau khi thực hiện hai chuyến đi “Tốc hành Tokyo” từ Rabaul đến Kolombangara và vịnh Rekata vào tháng 1 năm 1943, Mochizuki quay trở về Sasebo để sửa chữa. Nó quay trở lại Rabaul vào cuối tháng 3, và đã giúp đỡ chiếc Florida Maru bị trúng ngư lôi trên đường đi. Cho đến cuối tháng 6 năm 1943, Mochizuki được sử dụng như tàu vận chuyển “Tốc hành Tokyo” đi đến Rekata, Buna, Tuluvu và Kolombangara. Trong trận chiến vịnh Kula vào ngày 5-6 tháng 7, Mochizuki đối đầu cùng các tàu khu trục Radford và Nicholas, chịu đựng những hư hại bởi đạn pháo bắn trúng tháp pháo số 1 và các dàn phóng ngư lôi. Chiếc tàu khu trục phải quay về Xưởng hải quân Sasebo để sửa chữa vào cuối tháng 8. Khi quay trở lại khu vực Rabaul vào cuối tháng 9, Mochizuki tiếp tục các hoạt động “Tốc hành Tokyo”.

Trong một hoạt động như vậy vào ngày 24 tháng 10 năm 1943, đang khi trên đường từ Rabaul đến vịnh Jacquinot thuộc New Britain, Mochizuki bị các thủy phi cơ PBY Catalina của Hải quân Mỹ tấn công ở vị trí cách 145 km (90 dặm) về phía Tây Nam Rabaul. Nó bị đánh chìm ở tọa độ 5°42′N 151°40′Đ / 5,7°N 151,667°Đ / -5.700; 151.667Tọa độ: 5°42′N 151°40′Đ / 5,7°N 151,667°Đ / -5.700; 151.667 khi một quả bom đánh trúng trực tiếp vào phòng động cơ. Đa số những người sống sót đã được tàu khu trục Uzuki cứu vớt.[10]

Mochizuki được rút khỏi danh sách Đăng bạ Hải quân vào ngày 5 tháng 1 năm 1944.[5]